医疗器械灭菌过程的确认和常规控制标准之辐射灭菌标准（上）

    自然界中存在许多微生物，包括细菌、真菌、原生动物和病毒等。无菌医疗器械是一种无活微生物的产品，灭菌是经确认的使产品无存活微生物的过程，灭菌的目的是灭活微生物，从而使非无菌产品转变为无菌产品。
    质量管理体系标准认为，制造中的有些过程有效性不能完全通过后续的产品检验和测试来验证，灭菌就是这样的特殊过程。因此，应在灭菌前进行灭菌确认。灭菌过程确认和常规控制包含了数个不连贯但相关的活动，例如校准、维护、产品定义、过程定义、安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定等。
《医疗器械生产质量管理规范 附录 无菌医疗器械》中规定：应当选择适宜的方法对产品进行灭菌或采用适宜的无菌加工技术以保证产品无菌，并执行相关法规和标准的要求。应当建立无菌医疗器械灭菌过程确认程序并形成文件。灭菌过程应当按照相关标准要求在初次实施前进行确认，必要时再确认，并保持灭菌过程确认记录。《医疗器械生产质量管理规范 附录 植入性医疗器械》中也有类似规定。
    GB 18280标准等同转化ISO 11137国际标准，适用于医疗器械电离辐射灭菌过程控制，包括GB 18280.1-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求》、GB 18280.2-2015《医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分：建立灭菌剂量》和GB/T 18280.3-2015《医疗保健产品灭菌 辐射第3部分：剂量测量指南》3个部分，于2015年12月31日发布，替代GB 18280-2000《医疗保健产品灭菌 确认和常规控制要求 辐射灭菌》。
    标准规定的辐照装置所使用的辐射源有以下3种：
    使用放射性核素钴60或铯137；
    电子加速器发出的电子束，射线能量≤10MeV；
    X射线发生器发出的X射线，射线能量≤5MeV。
    电离辐射灭菌作为一种工业化灭菌的方式，对于辐照运营商而言它是一种加工手段，通过有效过程控制将医疗器械制造商要求的灭菌剂量实施到产品上即可；但对于医疗器械制造商而言，它是实现产品无菌的一种手段，需要对包括灭菌确认、过程有效性保持、辐照加工过程、产品制造过程等进行管控，选择合格的辐照运营商并确保辐照运营商严格按照电离辐射灭菌标准实施辐照加工。
    产品质量的最终责任由医疗器械制造商负责。医疗器械制造商不但需要对辐照运营商等相关方进行审核，还要对产品的原材料、制造过程、包装、运输及存储、产品的最终放行等进行管控。
    GB 18280.1-2015主要内容
    GB 18280.1-2015包括质量管理体系要素、灭菌因子的特征描述、过程和设备的特征描述、产品定义、过程定义、确认、常规监测与控制、灭菌产品的放行、过程有效性的保持等，标准附录对标准中的部分条文进行进一步解释。
    ● 质量管理体系要素 虽然GB 18280.1-2015标准只规定了灭菌过程至少需要控制的要素，并未要求建立完整的质量管理体系，但是建议医疗器械制造商以及辐照运营商等相关方需要按照GB/T 19001-2016《质量管理体系 要求》以及YY/T 0287-2017《医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求》的要求建立质量管理体系。
    如果相关方均按照YY/T 0287-2017的要求建立了质量管理体系，则GB18280.1-2015标准的质量管理体系要素所要求的内容都能满足，否则应根据GB 18280.1-2015标准中第4章对相关方进行审核，确保其所制定程序和过程控制符合要求。
GB18280.1-2015标准中医疗器械制造商和辐照运营商是两个组织，当然目前也有医疗器械制造商自己建立了辐照灭菌中心。
    ● 灭菌因子的特征描述 明确辐射灭菌加工中使用的辐射源的类型。如果选用电子束或X射线灭菌，则应规定电子束的能量不能超过10MeV或用于产生X射线的能量不能超过5MeV，否则应评估产品中可能诱发放射性的潜在可能。
    辐照运营商除了评价所采用的辐射源对环境带来的影响，做好相关的保护措施外，还应评估辐射对材料（包括设施和产品）带来的变化而导致潜在危害（如爆炸、易燃性等）的影响。适用时，辐照运营商应制定相应的控制措施避免可能的潜在危害或是将其降低到可接受的水平。
    ● 过程和设备的特征描述 辐照运营商应明确用于辐照灭菌过程的所有仪器、设备的特征，主要包括辐照装置和计量测量仪器以及其控制软件等。计量测量仪器包括剂量测量系统的仪器设备，也包括辐照装置剂量监测的仪器设备，还有诸如称重、测量尺寸的设备等。
    ● 产品定义 就是将需要灭菌的产品以及灭菌前产品的微生物特性加以规定。产品定义，一是确定需要灭菌的产品，包括产品名称 / 代码、产品外箱尺寸、产品单箱毛重、产品结构、产品材料构成、产品包装方式以及产品在纸箱内的位置摆放等；二是确定灭菌前产品的微生物特性，即微生物的数量和种类。医疗器械制造商应确保灭菌前产品微生物特性的稳定。
    在产品定义时需要注意以下几点。
    应形成产品定义的文件和保存相关记录。
    产品定义一经完成，如有任何产品变更，须严格按照变更控制程序执行。
    在产品的设计阶段就应该考虑产品所选用的原材料、包装材料、结构，生产过程的微生物控制水平，所选取的灭菌方式以及风险控制等内容。不同的灭菌方式对产品定义中所选用材料（原材料和包装材料）以及生产过程的管控是不同的。
    不同的灭菌方式有各自的特性，其定义产品的方式和控制的要求也不一样，不能通用。
    医疗器械制造商应对产品的生产体系建立生物负载监控机制，以保证灭菌前生物负载的稳定且低水平，不会危及灭菌过程的有效性。可依据GB/T 19973.1-2015《医疗器械的灭菌 微生物学方法 第1部分：产品上微生物总数的测定》确定生物负载。
    当材料发生改变、生物负载的种类发生变化、生物负载的数量超过控制线时，需要评估所设定的辐照剂量的范围是否仍然适合。
    医疗器械制造商根据灭菌前产品的微生物特性建立产品族，产品族的建立参照GB 18280.2-2015的第4章。
    辐照运营商根据产品剂量分布特性制定产品加工类别，医疗器械制造商对辐照运营商制定的加工类别予以批准确认。

（摘自中国医药报）