聚醚醚酮骨植入器械上市前监管关注点探析

         □国家药监局医疗器械技术审评中心 闵玥?史新立

        当前，医用增材制造研究和应用逐步从金属材料向高分子材料和无机材料领域扩展，以满足多种临床需求。但是，新型原材料引发的新工艺、新产品评价项目和方法等问题，对医疗器械监管提出了新的挑战。2019年，国家药监局启动中国药品监管科学行动计划，将“增材制造聚醚醚酮骨植入器械”纳入研究，探究监管新工具、新标准、新方法。

        监管科学的本质是在创新性产品研发环节中引入监管考虑，识别新增风险、解决风险，以加快产品上市。由于部分增材制造聚醚醚酮骨植入器械正在开展临床研究，但尚无相关产品申报和批准，2022年3月，国家药监局医疗器械技术审评中心发布《增材制造聚醚醚酮植入物注册审查指导原则》，全面阐述了上市前监管中对于生产质量体系和产品性能的验证和确认的关注点，为监管、研发和生产提供参考。

        认识聚醚醚酮材料

        聚醚醚酮材料属于芳香族聚芳醚酮材料中的重要一类，为半结晶热塑性高分子材料。聚芳醚酮由亚苯环通过醚键和酮基连接而成，按分子链中醚键、酮基与苯环连接次序和比例的不同，可形成许多不同的聚合物。因具有良好的生物相容性、与生理骨接近的弹性模量、放射线透过性，聚醚醚酮材料已成为传统减材制造骨植入医疗器械的首选材料之一，广泛应用于制造运动医学、脊柱外科、神经外科、心胸外科、牙科中的硬组织间或硬-软组织间固定用医疗器械，如椎间融合器、软组织固定锚钉、颅骨固定网板等。

        聚醚醚酮的合成路线有亲核取代和亲电取代两种。由于亲电取代路线存在产物易支化、催化剂和溶剂用量大且环境不友好等缺点，目前国际上一般采用亲核取代路线：以4,4-二氟二苯甲酮、对苯二酚和碳酸盐为原料，以二苯砜为溶剂，在氮气的保护下，逐渐升温至接近聚合物熔点的温度（320℃）时缩合得到聚醚醚酮树脂。

        生产所需原材料需要与其工艺相匹配。目前，增材制造聚醚醚酮原材料一般为粉末或线材，通常为树脂材料制粉或挤出而成。医疗器械生产企业需要与原材料供应商就原材料理化性能达成一致，并体现在供货协议、材质单和材料入厂检验报告中。

        原材料理化性能体现了材料性能下限和生产质量控制的范围，是保证最终产品性能和质量均一性的重要因素（详见表1）。除此之外，良好生产质量规范也是确保其性能长期稳定的有力保证。

        增材制造工艺要点

        传统的聚醚醚酮医疗器械制造方式为注射成形、模压成形、挤出成形等。其中，注射成形多用于大批量生产。利用减材制造生产具有中空或较大曲面结构的产品时，切削量占据材料较大比例，材料浪费严重。为了满足复杂零件的低成本快速制造和/或实现个性化解剖匹配，增材制造聚醚醚酮产品应运而生。

        目前较为成熟的聚醚醚酮增材制造工艺包括选择性激光烧结（SLS）和熔融沉积成型（FDM）。两种工艺分别采用粉末和线材作为原材料，采用不同的能量源进行熔化后逐层堆积（详见表2）。不同打印工艺参数组合直接影响成型效果，如温度控制、打印方向等，均会对制件性能产生影响。这些工艺参数既是产品研制需要着重解决的关键点，也会直接反映在终产品性能表现上，所以上市前监管中应重点关注。需要注意的是，性能应与预期目的相匹配，而非以单一指标的“高”为目标。例如，在承力部位需要刚度较大的材料，而在非承力但高频疲劳部位需要韧性较大的材料等。

        温度控制

        作为半结晶热塑性高分子材料，聚醚醚酮的理化和力学性能受其结晶程度影响，而结晶度则由材料制备过程中受热条件（预热、升温、保温、冷却）所决定。有研究显示，对拉伸性能造成影响的因素，影响程度由高到低分别为底板温度、喷嘴温度和成型室温度，前两项对结果有显著性影响。而在SLS工艺中，可能存在高温铺粉、预热不受控、表面熔融、控温不准、加工回温慢等导致的加工不连续和温度场均匀性差等问题，从而导致制件翘曲变形，或者出现粉末结块、颗粒级条纹现象。在3D打印过程中，预热温度、打印温度、底板温度、打印仓环境温度、热处理工艺温度等均需在工艺验证中予以充分考量。

        打印路径

        根据现有文献报道，增材制造聚醚醚酮产品的力学性能普遍不及传统工艺生产的聚醚醚酮产品。例如，SLS生产制件拉伸强度只有注射成型的60%，而FDM生产制件拉伸性能为注射成型的77%。在椎间融合器产品研究中，FDM制造产品压缩性能和剪切性能为机加工产品的63%～71%，扭转性能为机加工产品的92%。造成在打印Z方向上力学性能降低的情况可能是以下两个原因。

        一是打印路径导致的各向异性问题。在粉末床激光熔融中普遍存在沿堆积增高方向强度偏低、塑性偏高的情形，造成打印Z方向力学性能下降。而在FDM打印中，由于线线黏结、层层沉积，其线间结合的问题，也会造成沿着打印方向的力学性能（尤其是断裂延伸率）比其他方向高。此外，挤出移动成型会使高分子材料的高分子链发生沿打印路径方向的高度取向排列，提高该方向的材料拉伸延伸性。

        二是从工艺上看，传统注射成形工艺中引入了外部压力，包括开始时的锁模压力和保压压力，一系列的外部压力有利于提高制件的致密程度，减少材料内部的非预期孔隙与缺陷。但是，在FDM打印过程中，材料熔化从喷嘴挤出后处于自由状态，层间黏结性较差。所以，需结合植入物实际受力情况，选取适用的测试项目（如拉伸、压缩、弯曲、扭转、剪切、冲击、疲劳等）验证制件力学性能是否满足基本要求。

        新技术带来监管挑战

        上述增材制造聚醚醚酮生产质量体系控制是基于单一聚醚醚酮材料组成的医疗器械。随着技术发展，越来越多物理和化学改性技术应用于聚醚醚酮形成复合材料，显著提高产品的部分理化性能（详见表3）。

        截至目前，聚醚醚酮复合材料已经部分应用于新型脊柱棒、椎间融合器、创伤接骨板和人工关节假体的研发制造，对于植入器械骨结合能力、耐疲劳和磨损等性能具有较大的提升。复合材料提升产品性能的同时对技术审评和监管带来新的挑战。复合材料与其相匹配增材制造工艺参数需进一步调整和验证，终产品评价的项目、测试方法和结果指标也均需进一步评估和优化，并提供更多的体内和/或体外数据，支持说明终产品的安全、有效及生产质量体系稳定、可控。

（摘自中国医药报）