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优化评价方法 降低临床风险

——增材制造骨科植入型医疗器械的残留物评价

国家药品监管局医疗器械技术审评中心审评四部 孙嘉怿
 
 
    增材制造(俗称3D打印)技术在医疗器械领域的应用实现了骨科植入型医疗器械复杂的结构设计,如多孔结构、解剖部位匹配等,为骨科植入型医疗器械的生产工艺提供了新的选择。在增材制造工艺中,常采用金属粉末作为原材料,打印过程中会出现粉末熔融不彻底,或打印完成后粉末在产品结构上附着等情况,从而引入新的生物学风险。
    为使产品具有良好的生物相容性,生产企业应为基于增材制造的植入型医疗器械制定有效的清洗工艺过程。而为确保清洗工艺有效,企业应建立相应的清洗评价标准,其中,对残留物的评价是重要指标之一。本文围绕基于增材制造的植入型医疗器械,对其残留物的评价方法及相关影响因素进行研究,并总结了残留物评价中应关注的技术问题。
 
    残留物评价方法
    关于残留物的评价方法尚无相应的国家及行业标准(FDA组织起草的标准还处于征求意见阶段)。基于粉末熔融技术的工艺特征,目前可采用的评价方法有光学检查、显微镜检查、Micro-CT(微型CT)检查等。
 
    光学检查
    若产品结构的单元晶格排列允许全厚度光透过,就可以测定重复单元晶格的多孔结构中残余粉末的存在。具体方法如下:
    对齐部件,使单元的常规开放空间与光源和成像设备对齐。光源可以是灯台或光纤灯。
    使用对比色滤镜或滤纸,确保开放空间的清晰可视。被堵塞或封闭的空隙将被遮蔽并可能表明残留的材料被困在晶格结构内。
    可以对被堵塞的空隙进行可视区域测量,以获得半定量结果。
    可视面积测量的结果并不能表征材料是否完全固化在结构中,也不能确定在正常使用中是否容易脱落,对这些方面的评价可采取其他分析方法进行。
 
    显微镜检查
    这种方法是通过光学显微镜或扫描电镜来观察样品。
    对较薄的多孔结构(两个孔径及以下的厚度)可进行无损观察。通过中倍率光学显微镜或扫描电镜可直接观察残留粉末。激光扫描共聚焦显微镜也是分析孔隙深度的评价工具之一。
    对较厚的多孔结构,其内部可使用透明嵌入介质嵌入,实现对内部颗粒物的固定,用标准金相分析的方法进行切割,并通过反射金相显微镜或扫描电镜图像来量化残留颗粒。在观察过程中应注意以下几点:
    镶嵌时应进行确认,以确保不会在切割过程中引入镶嵌介质的松散粉末颗粒。
    有必要检查连续切片,以验证明显未附着的颗粒是否未烧结到器械基板上。
    根据增材制造粉末的粒径,使用透明的嵌入介质可获得足够的景深来确定颗粒是否未连接,而不使用连续切片。
 
    Micro-CT检查
    无论是聚合物还是金属,在高度复杂的医疗器械中,残留粉末的存在通常都可用Micr o-CT来进行评价。采用这种方法应注意以下几点:
    扫描分辨率应足够高,以便能够观察到制造过程中使用的颗粒尺寸分布的50%的颗粒。颗粒的三个维度中,每个维度都至少有三个像素的长度。
    扫描方法及其一致性会极大地影响对不同零件或批次准确复制成像测试的能力。扫描方法和后处理在相同设计和材料的样本之间应保持一致。此外,还应使用标准参考材料定期进行扫描校准。
    应使用标准化和经过验证的程序来对扫描数据的阈值进行处理,以最大限度地提高部件材料与周围介质间的对比度。在对固体组分边界处的阈值进行处理时需要特别注意,因为部件的外边缘可能难以与松散或部分熔合的颗粒区分开。
    这种评估方法既可定性地确定残留物的存在,也可对残留物进行定量测量。
 
    评价的考虑因素  明确残留物种类
    清洗方法的确定取决于工艺所引入的需清洗物质的种类,因此,对清洗效果及残留物的评价应先明确工艺引入的残留物物质种类或新形成的残留物物质种类。
    目前,增材制造工艺及后处理所产生的、残留在制造部件(器械)中的不溶性颗粒物包括粉末原材料、喷砂介质和其他碎屑等。这类物质不只游离在产品结构中,还可能因为工艺的原因与产品结构进行连接,在清洗过程中发生脱落,或在植入人体后脱落。因此,生产企业在对残留物进行评价时,应明确加工工艺过程中所引入的物质种类,及最终打印完成后可能残留的物质。
    此外,原材料粉末通常为球形,尺寸分布窄,但经烧结、熔化和后处理后,材料颗粒的形状和尺寸会发生改变,通常在残留物评价过程中,很难将残留的粉末材料与后处理和后续制造操作产生的颗粒物区分开。因此,应明确残留物的种类,针对残留物的组成、形态等特征选择与之相适应的残留物评价方法。
 
    考虑产品结构的影响
    产品的结构决定了其是否存在残留物。若产品为实体结构,残留物只存在于表面,清洗更容易去除;若产品为多孔结构,则多孔结构的孔径、孔隙率、结构单元设计以及打印方式都会对产品孔隙结构的致密性产生影响,从而影响产品清洗的难易程度。因此,应结合产品结构和残留物的形态、尺寸等,分析产品清洗出残留物的可能性。
 
    分析研究残留物
    通过对残留物及产品结构特点进行分析,可以确定不易被洗出的残留物的情况(包括残留物的形态、尺寸等)。我们应从以下几方面对残留物进行分析:根据颗粒物形态,对残留物种类进行明确;确定残留物在产品中可能存在的部位,例如,由于金属粉末粒径小,残留物可能会滞留在产品的内部结构中;对未游离的残留物进行脱落风险评价,如残留物与产品的连接情况等。若产品经过清洗后,残留物评价结果显示无法将残留物完全去除,则应对剩余残留物是否会在产品被植入人体后引发炎症反应进行分析,若不会引发炎症反应,这些残留物也是可被接受的。
    增材制造金属植入型医疗器械的清洗过程通常如下:先利用高压喷射方式去除器械内部残留的未熔金属粉末,再利用高压水冲击方式或超声波震荡方式对剩余的金属粉末进行清洗。
    对增材制造器械残留物的去除是研发生产企业和科研机构必须面对的问题。增材制造技术在医疗器械行业中的作用日益突出。为更有效地降低此类器械产品的临床使用风险,需规范相应的生产质量管理体系,基于增材制造的金属植入型医疗器械的清洗则是保证产品安全有效的关键环节。
    生产企业不仅需要根据产品特点来判定残留物评价方法的适用性,还需确认残留物评价方法对残留物识别的有效性。结合增材制造植入型医疗器械的结构特点及现有的清洗工艺建立标准、高效的残留物评价方法,一方面可指导生产企业解决相关技术瓶颈,另一方面可加强质量体系中的过程控制,从而提高产品质量,降低产品的临床风险。
 
(来源:中国医药报)
 
 
 
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