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【GMP检查大讲堂】

重点控制无菌医疗器械设计开发环节的灭菌过程
 
 
    灭菌过程作为无菌医疗器械生产的特殊过程,是医疗器械生产过程中需要定期验证和重点控制的过程。产品灭菌的目的是使产品无任何类型的存活微生物,在灭菌过程中,微生物的死亡规律是用指数函数表示的。因此,所有单位产品微生物的存在可用概率表示,概率可以减到很低,但不可能为零。
    无菌医疗器械生产常用的灭菌方法有:环氧乙烷灭菌、辐照灭菌、高压蒸汽灭菌等。生产企业应该根据自己的产品特点选择合适的灭菌方式,并充分验证灭菌方法,确定灭菌参数。
    医疗器械灭菌确认一般分为安装确认、操作确认和性能确认。安装确认是指:获得证据并用文件证明灭菌设备及其附属设施,已按照规定的要求被提供和安装。操作确认是指:当设备按程序运行时,获得证据并用文件来证明已安装的设备,有能力在指定的允差范围内提供特定的过程。性能确认是指:获得证据并用文件证明设备能够在预先设定的参数下持续运行,且这个过程加工后的产品是无菌的。性能确认一般包括物理性能确认和微生物性能确认,器械所使用的材料对灭菌方法的适用性,也是性能确认中的重点。
    容易出现灭菌剂残留的灭菌方式主要是环氧乙烷灭菌,以及戊二醛、甲醛、过氧乙酸灭菌等。通过这些方式灭菌后,必须用适当的方式去除残留的灭菌剂,比如解析、清洗,而且这些去除灭菌剂的方式必须是经过验证的。根据验证结果,如果这些灭菌残留物无法通过后期加工和处理方式予以彻底去除,就必须在技术要求中给出限量和检验方法,并确保灭菌剂残留量在安全的限量内。
    需要注意的是,环氧乙烷等灭菌剂是毒性较大的物质,必须严格控制其残留量在安全范围内。另外,为防止灭菌剂对环境产生污染,灭菌剂的安全使用和无害化处理也是需要关注的环节。
 
    典型案例分析
    【案例一】 检查员在检查某无菌医疗器械生产企业时发现,产品采用的是戊二醛灭菌,但企业未能提供戊二醛残留量的验证报告。
    分析:该产品是在戊二醛溶液中保存的,戊二醛溶液既是灭菌剂,又是保存液。根据产品说明书,产品使用前需要用生理盐水清洗3遍,但企业并不能提供证据来证明清洗3遍后戊二醛残留量是安全的。因此,企业必须进行戊二醛残留量的验证试验,以保证残留量在安全范围内。
 
    【案例二】 检查员在检查某无菌医疗器械生产企业时发现,产品采用的是环氧乙烷灭菌,产品灭菌后放置于解析室。查看解析工艺验证文件,未见有湿度、温度、换气次数、叠放方式、取样等因素对解析效果的影响分析,也未见在给定条件下产品灭菌后残留物随时间变化的曲线。
    分析:采用环氧乙烷灭菌的产品,灭菌后环氧乙烷会或多或少地吸附在产品表面,因此灭菌后的解析过程非常重要。解析室的湿度、温度、换气次数、产品的叠放方式等都会影响环氧乙烷的解析速率;在给定的条件下,需要确定环氧乙烷的解析时间,即产品灭菌后至产品环氧乙烷残留量合格在解析室放置的时间。绘制产品灭菌后环氧乙烷残留量随时间变化的曲线是确定解析时间的有效方法,例如绘制产品灭菌后3天、5天、7天、9天……环氧乙烷残留量随时间变化的曲线,就可以推断大致解析时间。
 
    【案例三】 检查员在检查某无菌医疗器械生产企业时发现,产品采用的是环氧乙烷灭菌,企业提供的程序文件有对用过的环氧乙烷无害化处理的内容,但在生产现场未见有将灭菌剂无害化处理的设备或装置。
    分析:环氧乙烷灭菌剂是毒性较大的物质,为防止用过的灭菌剂对人员和环境产生污染,在进行环氧乙烷灭菌操作时,一定要注意安全第一,做好个人防护和环境保护。执行灭菌操作后的环氧乙烷要经过严格的无害化处理,处理工艺需要经过验证确认,确认处理后的物质安全才能排放到环境中。
 
    常见问题梳理
    (1)产品辐照灭菌确认不完整,例如辐照剂量、时间的确认,辐照对产品物理机械性能的影响等。
    (2)产品采用环氧乙烷灭菌后,缺少解析条件(如解析时间,是否强制通风等)、解析后残留物时间变化曲线等,解析过程未经过有效验证。
 
(来源:中国食品药品网)
 
 
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